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Microbiote et maladies hépatiques

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« Le microbiote intestinal est un cofacteur impliqué dans les hépatopathies nutritionnelles. » « Le microbiote intestinal est en contact étroit avec la barrière digestive, puis avec le foie, par l’intermédiaire de la veine porte », a expliqué le Pr Gabriel Perlemuter. Les hépatopathies nutritionnelles regroupent principalement l’ensemble des lésions hépatiques au cours de l’abus d’alcool (maladie alcoolique du foie ou MAF) et du surpoids et de l’obésité (stéatopathie métabolique ou NAFLD pour Non-alcoholic fatty liver disease ou NASH pour Non-alcoholic steatohepatitis). Quatre-vingts pour cent des patients vont rester au stade de stéatose et 20 % vont évoluer vers un stade plus grave (une fibrose, une cirrhose, voire un hépatocarcinome). Un phénotype particulier est l’hépatopathie alcoolique aiguë (HAA) sévère qui n’est pas corrélée à la consommation d’alcool et qui est caractérisée par une insuffisance hépatocellulaire très grave avec un pronostic vital engagé, malgré l’arrêt de toute consommation d’alcool.


Quelle est l’implication du microbiote intestinal dans ces différentes lésions élémentaires hépatiques ?

Des études récentes ont permis d’associer certaines maladies à un « déséquilibre » de la flore intestinale et, en particulier, à certaines bactéries spécifiques.

Comment démontrer, à partir d’une corrélation, que le microbiote est l’agent causal de lésions hépatiques ? « Afin d’étudier si le microbiote intestinal était à l’origine de la prédisposition du diabète de type II et de la stéatopathie métabolique, nous avons développé une stratégie fondée sur une transplantation du microbiote intestinal à partir de souris conventionnelles vers des souris sans germe (axéniques). Deux souris donneuses ont été sélectionnées en fonction de leur réponse au régime enrichi en graisse. Bien que ces souris avaient le même poids, une était hyperglycémique et insulino-résistante avec un niveau sérique de cytokines pro-inflammatoires élevé, alors que l’autre était normoglycémique, sans insulinorésistance et sans élévation des cytokines pro-inflammatoires sériques. » La flore intestinale de ces souris a été récupérée et transplantée à des souris sans flore. Après adaptation, les souris receveuses ont été traitées par un régime enrichi en graisse. « Les souris qui ont reçu la flore des souris donneuses insulino-résistantes ont développé elles-mêmes une insulino-résistance et une stéatose et pas les autres. Ces résultats montrent le rôle causal du microbiote intestinal dans la genèse de l’insulino-résistance et de la stéatose. » (1)

Pourquoi 20 % des patients qui ont une MAF évoluent vers un cancer du foie et 80 % vers une inflammation et une fibrose ?

Les patients dont l’état est le plus grave ont une augmentation des Actinobacteria, des Gammaproteobacteria et des Bacilli. Est-ce que cette signature bactérienne est causale dans la maladie hépatique ? (2)
Afin de démontrer le rôle causal du microbiote dans la MAF, les microbiotes intestinaux de patients alcooliques sans hépatite alcoolique et ceux de patients alcooliques avec hépatite alcoolique sévère ont été transférés à des souris axéniques. Après alcoolisation, les souris ayant reçu le microbiote des patients ayant des HAA sévères développaient des lésions hépatiques plus sévères que les souris de l’autre groupe, prouvant que la composition bactérienne du microbiote intestinal participe directement à l’induction de la MAF. Après analyse du microbiote de ces souris, le métabolite produit par les bactéries et le plus discriminant entre ces 2 groupes de souris est l’acide ursodésoxycholique (UDCA), il appartient aux acides biliaires et est élevé dans le groupe de souris avec MAF non sévère (3). L’UDCA est déjà utilisé en clinique pour traiter la cholangite biliaire primitive (autrefois appelée cirrhose biliaire primitive). « Plus la cirrhose est sévère, plus il existe une dysbiose sévère avec une diminution de la production des acides biliaires secondaires (2) ; on observe une production d’acides biliaires hydrophobes, toxiques. »

Comment le microbiote intestinal intervient-il dans la physiopathologie de ces maladies du foie ?

Le microbiote intestinal interagit avec le foie par plusieurs mécanismes : « le mécanisme le plus connu, a expliqué le Pr Perlemuter, est l’augmentation de la perméabilité intestinale, permettant un passage de composés bactériens de l’intestin, par l’intermédiaire de la veine porte, vers le foie et une activation de l’inflammation au niveau du foie par l’intermédiaire des macrophages ou d’autres cellules inflammatoires. » D’autres mécanismes sont décrits : « il peut y avoir une modification de l’immunité digestive, de peptides antibactériens du tube digestif, du mucus digestif, de la composition des métabolites bactériens produits par le microbiote intestinal, une modification du cycle entérohépatique des acides biliaires. » « L’ensemble de ces résultats montre que le microbiote est un cofacteur impliqué dans les hépatopathies nutritionnelles (alcool, surpoids) et pourrait être une cible thérapeutique prometteuse », a conclu le Pr Perlemuter.

Sophie Carrillo

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